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La lotta alla malaria in Africa. Intervista a Carlo Severini (ISS)

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Allo scopo di indagare lo stato della lotta alla malaria in Africa il Centro Studi Geopolitica.info ha incontrato Carlo Severini, Direttore del Reparto di Malattie trasmesse da vettori, Dipartimento Malattie Infettive, Istituto Superiore di Sanità (ISS).

1. Dopo vent’anni di progressi, la lotta contro la malaria è stagnante e la mortalità è addirittura aumentata del 12% rispetto al 2019. Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità nel 2021 si sono infettate 247 milioni di persone e ci sono stati 619.000 decessi. Come si spiega questo? 

Il World Malaria Report (WMR) 2022 dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO, World Health Organization) riporta che nel 2021 ci sono stati globalmente 247 milioni di casi di malaria e 619.000 decessi. Questi numeri ci dicono che dopo un decennio di grande decrescita (dal 2005 al 2015 si è passati da 264 milioni di casi a 214 milioni) negli ultimi anni abbiamo assistito ad un arresto del trend positivo e una inversione di tendenza: 217m nel 2016, 228m nel 2018, 241 nel 2020. Gli innegabili progressi ottenuti fino al 2015 hanno subito ora una brusca battuta d’arresto, a carico quasi esclusivamente dei paesi endemici Africani. Basti pensare che nel 2021 con 234 milioni di casi l’Africa ha rappresentato il 95% dei casi globali e che metà dei casi totali di malaria nel mondo si è registrata in solo 4 paesi della regione subsahariana di questo continente: Nigeria (27%), Repubblica Democratica del Congo (12%), Uganda (5%) e Mozambico (4%).

Per spiegare questo stop per certi versi inaspettato ai progressi nella lotta alla malaria bisogna seguire negli anni l’evoluzione dei finanziamenti messi a disposizione dalla comunità internazionale: nel decennio 2004-2014 ad esempio i grandi finanziatori della Sanità internazionale (come ad esempio la Bill & Melinda Gates Foundation e il Global Fund) hanno messo a disposizione quasi 10 miliardi USD per supportare programmi di prevenzione e lotta alla malaria. Dal 2015 però questi finanziamenti si sono plafonati intorno ai 3 miliardi USD/anno contro gli stimati 7 miliardi USD/anno dal 2020 necessari per raggiungere l’obiettivo 2030 del Global Technical Strategy (GTS). Anche nel 2021 sono stati allocati 3,5 miliardi USD che, sebbene rappresentino una cifra notevole in considerazione anche della realtà pandemica del momento, sono comunque la metà di quanto stimato necessario. Il risultato è stato appunto lo stop del trend positivo e la ripresa della crescita di casi e mortalità.

2. Come si spiega la rapidità con cui sono stati immessi sul mercato i vaccini contro il Covid-19, mentre quello contro la malaria è rimasto in sospeso per decenni? 

In due modi principalmente, uno di carattere biologico e uno di carattere economico. Il plasmodio malarico è un protozoo straordinariamente complesso, molto più del virus SARS-CoV-2 ed ha fasi di sviluppo multiple, sia all’interno dell’insetto vettore (zanzare Anopheles) che dell’uomo, ognuna delle quali è caratterizzata da profili antigenici distinti ed efficaci strategie di elusione del sistema immunitario dell’ospite. Per queste ragioni lo sviluppo del vaccino contro la malaria è probabilmente uno delle più grandi sfide della comunità scientifica. 

Ad oggi, l’unico vaccino contro la malaria giunto in fase di distribuzione, il Mosquirix, ha impiegato 30 anni per essere realizzato, ricevendo un finanziamento globale inferiore al 1 miliardo di dollari, a differenza di quello per la malattia Covid-19 che ha ottenuto nel 2020 oltre 14 miliardi di dollari. Infatti, con l’avvento della pandemia da Covid-19, si è osservata una cooperazione senza eguali tra governi, aziende, finanziatori, organizzazioni non profit e università, che ha consentito di ottenere ingenti fondi subito a disposizione per la rapida realizzazione del vaccino. La rapidità con cui i vaccini per il virus SARS-CoV-2 sono stati realizzati dipende non solo dagli ingenti finanziamenti stanziati ma anche dai risultati ottenuti da precedenti studi su altri coronavirus strettamente correlati ad esso.

Prima del 2019 infatti, il mondo aveva già vissuto due epidemie di coronavirus, strettamente correlati al SARS-CoV-2: la sindrome respiratoria acuta grave (SARS), nel 2003 e la sindrome respiratoria medio-orientale (MERS), nel 2012. Un’ultima considerazione, la enorme e rapida diffusione dell’infezione da SARS-CoV-2 ha generato in breve tempo un’impressionante numero dei malati e questo fatto ha paradossalmente favorito una accelerazione inusuale dei trial clinici dedicati ai potenziali vaccini, per i quali in genere uno degli step più lunghi è rappresentato proprio dalla ricerca e dall’arruolamento dei pazienti. 

3. La pandemia di Covid-19 ha influito sulla lotta alla malaria? Se sì, in che misura?

Il Covid-19 ha sottratto ad altre malattie risorse indispensabili e gli effetti potranno essere misurati tra qualche tempo ma l’esempio di alcuni paesi africani dopo la grave epidemia di Ebola è particolarmente chiaro: come riportato in un articolo pubblicato su Lancet Infectious Diseases nel 2015, Guinea, Liberia, and Sierra Leone, subito dopo la fine dell’emergenza legata ad Ebola, sono stati caratterizzati da una diminuzione delle capacità sanitarie che si è tradotta in un aumento della incidenza e della mortalità per malaria. Molti Paesi africani dopo la pandemia di Covid-19 rischiano di trovarsi nelle stesse condizioni e già l’OMS ha stimato che tra il 2019 e il 2021 ci sono stati circa 13.4 milioni di casi e 63.000 decessi in più dovuti all’ interruzione dei servizi essenziali per malaria durante il periodo pandemico.

Fortunatamente, non per tutti è andata così male e, anche se l’impatto negativo c’è stato soprattutto nei paesi della regione sub-sahariana del Sahel, altri paesi africani come ad esempio il Sudafrica, sono riusciti a mantenere efficienti le misure di controllo antimalariche e procedere quindi nel loro cammino verso l’eradicazione della malattia dal proprio territorio (il Sudafrica conta di eliminare la malaria dal suo territorio entro quest’anno). 

4. Quanto è esteso il mercato dei medicinali contraffatti contro la malaria nei Paesi in via di sviluppo e in particolare in Africa subsahariana? Cosa contengono questi farmaci in circolazione? 

L’OMS definisce come contraffatto un farmaco, sia esso specialità medicinale o generico, che deliberatamente e fraudolentemente reca false indicazioni riguardo alla sua origine e/o identità. Secondo l’OMS il commercio illegale dei farmaci contraffatti rappresenta uno dei più redditizi business al mondo, con un mercato globale del valore di circa 200 miliardi di dollari

Le stime suggeriscono che fino al 88.4% degli antimalarici che circolano nei paesi dell’Africa subsahariana potrebbero essere falsi rispetto al 53% nella regione del Sud-Est asiatico e potrebbero contribuire a oltre 116.000 morti ogni anno nella sola regione africana dell’OMS. Il consumo di farmaci antimalarici contraffatti contribuisce a prolungare la durata della malattia, aggravare la sintomatologia clinica e aumentare la probabilità di insorgenza di farmaco resistenza. 

I farmaci antimalarici contraffatti e/o scadenti possono essere completamente privi di principi attivi o sotto-dosati, causando la mancata o ridotta efficacia terapeutica con conseguenze che possono essere più o meno gravi a seconda del tipo di farmaco utilizzato. I farmaci antimalarici falsi spesso contengono principi attivi di scarsa qualità o di basso costo che non soddisfano gli standard minimi di sicurezza (impurezza di sintesi, prodotti di degradazione potenzialmente tossici, solventi residui) o principi attivi diversi da quelli dichiarati sull’etichetta di produzione. Comunemente sono costituiti da amido di mais, amido di patate o gesso.

5. Quali sono oggi i principali farmaci preventivi per la malaria? Quanto sono efficaci?

I programmi di lotta alla malaria sono fondati sull’impiego di zanzariere impregnate di insetticidi ad azione residua ed il trattamento indoor delle abitazioni sempre con insetticidi ad azione residua, sul trattamento stagionale con antimalarici per i bambini sotto i 5 anni e trattamento intermittente preventivo delle donne incinte, ed infine sul trattamento con antimalarici efficaci dei casi di malaria accertati con sistemi diagnostici rapidi e affidabili. Nelle diverse aree endemiche mondiali sono anche stati messi a disposizione numerosi tipi di test rapidi per la diagnosi precoce (RDTs) che, seppure non sempre affidabili, posso costituire un sistema diagnostico importante di supporto al gold standard rappresentato dalla microscopia. 

Ad un intervento diagnostico tempestivo va poi associato quindi un trattamento a base di antimalarici efficaci come la terapia combinata a base di artemisinina (ACT), come ad esempio il Coartem® (artemether – lumefantrina) e l’Arsucam® (artesunato – amodiachina). L’efficacia di questi strumenti di lotta alla malaria è contrastata dal fenomeno della resistenza poiché le zanzare del genere Anopheles sono in grado di sviluppare resistenza nei confronti degli insetticidi e il plasmodio è abilissimo a sviluppare resistenza ai differenti antimalarici. Per questo, oltre alla messa a punto di un vaccino antimalarico efficace, finanziamenti ingenti devono anche essere messi a disposizione per sostenere continuamente quelle attività di ricerca che portano alla identificazione di nuovi insetticidi e di nuovi antimalarici. 

6. Il vaccino contro la malaria: cosa fornirà questo vaccino efficace al 30%? Perché è stato raccomandato dall’OMS?

Il Mosquirix (RTS, S/AS01), realizzato dall’azienda farmaceutica GlaxoSmithKline (GSK), detiene l’importante primato di essere l’unico vaccino antimalarico arrivato alla fase di distribuzione e mostratosi in grado di proteggere i bambini dall’infezione malarica, anche se solo parzialmente (la sua efficacia si attesta intorno al 30%). Per lo sviluppo di questo vaccino ci sono voluti 30 anni ed ingenti finanziamenti da parte organismi internazionali come GAVI, Path’s Malaria Vaccine Initiative, The Global Fund e la fondazione Bill e Melinda Gates. Dopo la sua approvazione da parte di EMA nel 2015 e la successiva raccomandazione al suo uso da parte dell’OMS nei bambini fino a 5 anni di età, a partire dal 2019 il Mosquirix è stato somministrato nell’abito di un progetto pilota in Ghana, Malawi e Kenya a circa 650mila bambini (3 dosi durante i primi 5-17 mesi di vita e la quarta prima del secondo anno di età), inserito nel locale piano sanitario di vaccinazione infantile. Questo enorme programma di vaccinazione (Malaria Vaccine Implementation Programme) è stato possibile grazie allo sforzo dei locali Ministeri della Sanità, dell’OMS, di PATH’s Malaria Vaccine Initiative e dalla messa a disposizione da parte di GSK di oltre 10 milioni di dosi. Certo è spontaneo chiedersi perché raccomandare un vaccino con una efficacia così bassa, ma le considerazioni seguenti possono fugare i nostri dubbi:

  • Il Mosquirix è raccomandato come strumento che affianca, non sostituisce, le altre misure di lotta alla malaria, come ad esempio l’impiego di zanzariere impregnate di insetticidi a lungo rilascio, il trattamento indoor con insetticidi, il trattamento stagionale antimalarico per i bambini sotto i 5 anni e il trattamento intermittente preventivo delle donne incinte. 
  • Il Mosquirix si è mostrato in grado di ridurre le ospedalizzazioni del 37% e le trasfusioni del 29%, grazie ad una riduzione dell’anemia grave da malaria del 62%
  • È stato stimato infine che aggiungere questo vaccino agli altri sistemi di lotta contro la malaria può portare ad una riduzione della mortalità infantile in Africa compresa tra il 6 e il 30%. 
  • Da questi numeri si capisce l’impatto che in ogni caso avrà l’impiego del Mosquirix sulla salute pubblica e sull’economia dei paesi endemici Africani.

7. Quali sono le principali barriere e i problemi che i Paesi endemici in via di sviluppo devono affrontare nella distribuzione e nell’adozione dei vaccini? Questi problemi si aggravano quando si tratta di aree rurali difficili da raggiungere?

La sfida più grande nella distribuzione del vaccino antimalarico nei paesi endemici africani è senza dubbio quella del mantenimento della catena del freddo. Inoltre, lo schema di somministrazione dell’attuale vaccino antimalarico prevede 4 dosi entro i primi due anni di età e il raggiungimento di questo schema terapeutico, indispensabile per raggiungere il livello di efficacia dimostrato nei trial clinici, è messo a rischio dall’alto tasso di mobilità della popolazione africana. È indubbio poi che l’alto tasso di mortalità della malaria in Africa è principalmente legato alla difficoltà di accesso alle cure, soprattutto nelle aree rurali. Alla difficoltà della messa a punto di un vaccino antimalarico realmente efficace bisogna poi aggiungere le difficoltà logistiche della sua distribuzione. Una campagna vaccinale antimalarica di successo dovrà quindi vedere uno sforzo globale imponente sia dei finanziatori che la supportano economicamente sia del personale sanitario che dovrà occuparsi della messa in atto sul territorio. Solo la compliance della popolazione non sembra rappresentare un problema. Un interessante editoriale apparso su Science nel 2019 dal titolo significativo A shot of hope ci mostra quanto sia diverso l’approccio alla vaccinazione nella popolazione africana, soprattutto delle mamme africane per le quali il vaccino rappresenta la speranza di non vedere morire il proprio figlio nei primi anni di età, rispetto a quella di molti paesi industrializzati (la pandemia da Covid-19 ha mostrato come in questi paesi, incluso il nostro, esiste una cultura No-Vax piuttosto radicata). 

8. Con lo sviluppo dei vaccini, ritiene realistico l’obiettivo di eliminare la malattia entro il 2030 in Africa, come stabilito dal piano globale sulla malaria guidato dall’OMS?

In attesa dello sviluppo di un vaccino antimalarico realmente efficace (molta speranza è riposta nel nuovo R21/Matrix-M sviluppato presso lo Jenner Institute dell’Università di Oxford che però è attualmente in trial di fase III in alcuni paesi africani), la realtà è che le tappe intermedie (2020, 2025) da raggiungere per arrivare ad una riduzione globale del burden della malaria entro il 2030 indicate dal Global Technical Strategy (GTS) del 2015 non sono state raggiunte. Ad esempio, non si è arrivati ai traguardi prefissati riguardanti mortalità e incidenza: arrivare a ridurre nel 2020 il tasso di mortalità globale almeno del 40% rispetto al 2015; arrivare a ridurre nel 2020 il tasso di incidenza globale almeno del 40% rispetto al 2015, come laconicamente ammesso dall’OMS nell’ultimo WMR: “Nonostante i notevoli progressi compiuti dal 2000, i traguardi GTS 2020 per incidenza e mortalità non sono stati raggiunti a livello globale e se le tendenze attuali dovessero continuare, anche gli obiettivi GTS 2025 non sarebbero raggiunti”. 

L’OMS stima che l’interruzione del 10% dell’accesso alle cure antimalariche possa determinare circa 20mila morti in più e se la percentuale dovesse aumentare fino al 25 o 50% potremmo avere fino a 100mila decessi aggiuntivi. Da questi dati si capisce come il traguardo della eliminazione della malaria dall’Africa sia ancora lontano, con il rischio reale di vedere vanificati i grandi risultati ottenuti tra il 2005 e il 2015 e assistere ad un vero e proprio disastro epocale in questo continente, ossia il ritorno della situazione agli anni precedenti il 2000, quando la malaria era responsabile di un milione di decessi l’anno. 

9. Cosa pensa del progetto della società di biotecnologie Oxitec, finanziato da Bill Gates, che prevede il rilascio di zanzare geneticamente modificate per combattere la malaria?

Le attuali misure di controllo dei vettori di malaria in Africa incontrano difficoltà sempre maggiori in questi ultimi anni a causa del fenomeno della resistenza agli insetticidi. Inoltre, l’ingresso e la diffusione in Africa orientale di un temibile vettore di malaria come Anopeheles stephensi, finora diffuso solo in Asia, rappresenta una delle due situazioni emergenziali di maggior preoccupazione (l’altra è la resistenza alla artemisinina). Per superare questa situazione di stallo sono state proposte recentemente nuove e promettenti strategie di controllo che hanno come target le zanzare femmine del genere Anopheles. In particolare, molto si sta investendo sulla possibilità di creare zanzare transgeniche (GE-M, Genetically Engineered-Mosquitoes) con caratteristiche genetiche tali che, una volta liberate in natura, possano portare a successive generazioni di zanzare non più in grado di trasmettere la malattia oppure alla soppressione della intera popolazione di quella specie di zanzara. Il punto di svolta che fa sperare di arrivare nei prossimi anni ad un impiego reale delle zanzare transgeniche come strumento di controllo della malaria è stato la messa a punto di una tecnica molto avanzata di genetica molecolare (CRISPR, gene editing) che permette di modificare il genoma in siti precisi. 

Diversi gruppi di ricerca stanno quindi lavorando per creare zanzare GE-M utilizzando la tecnologia CRISPR gene drive (tecnica molecolare che permette di accelerare la diffusione di una caratteristica genetica desiderata all’interno di una popolazione), come ad esempio il Target Malaria, un consorzio no-profit coordinato dall’Imperial college di Londra e che vede tra gli altri partecipanti l’italiano Polo d’Innovazione di Genomica, Genetica e Biologia e il Research Institute for Health Sciences in Burkina Faso: i risultati pubblicati di recente su Nature communications mostrano come la tecnica del gene drive può eliminare una popolazione di zanzare portatrici di malaria. I ricercatori di questo consorzio, intervenendo su un gene di Anopheles gambiae (il più efficiente vettore di malaria in Africa) che determina se la zanzara diventerà maschio o femmina, e alterando una regione coinvolta nello sviluppo del genere femminile, hanno ottenuto uno squilibrio fra maschi e femmine, con la progressiva scomparsa delle seconde e quindi il collasso della popolazione. 

Nello stesso periodo (2021), dopo anni di sperimentazione, la società inglese di biotecnologie Oxitech lanciava un programma nelle isole Keys in Florida, rilasciando per la prima volta in ambiente libero maschi GE-M di Aedes aegypti (vettore primario di virus epidemici quali dengue e chikungunya). Questi maschi, accoppiandosi con le femmine locali, sono in grado di trasmettere alla progenie un gene letale solo per le zanzare femmine. Il lancio del programma, autorizzato dal governo USA, avveniva non senza polemiche in quanto i rischi del rilascio di insetti GE per il locale ecosistema non sarebbero ancora stati ben valutati. 

In ogni caso, gli incoraggianti risultati del progetto resi pubblici all’inizio del 2022, hanno spinto subito dopo la fondazione Bill e Melinda Gates a finanziare la Oxitec con 18 milioni di USD, per trasferire il sistema utilizzato per creare maschi GE di Aedes aegypti ad alcuni vettori di malaria, come Anopheles stephensi e Anopheles albimanus, aggiungendo quindi un nuovo capitolo sullo sviluppo di zanzare transgeniche da impiegare nella lotta antimalarica.

In conclusione, seppure le prospettive di sviluppare zanzare GE siano eccitanti, ci sono delle preoccupazioni sul loro impiego sul campo (ad esempio la possibilità che tali zanzare possono trasformarsi in una super-zanzara difficile da controllare con gli attuali mezzi di lotta al vettore a disposizione) che non vanno trascurate e che dovranno essere oggetto di una accurata analisi bioetica e la produzione della relativa regolamentazione, cosa che attualmente non esiste.

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